Por: Zaria Gorvett, BBC Future
ISTOCK
Los errores introducidos por la edición genética podrían pasarse de generación en generación.
He Jiankui parecía
nervioso.
El investigador
chino de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, en Shenzhen, había
estado trabajando en un proyecto ultrasecreto durante los últimos dos años, y
estaba a punto de subir al podio en la Cumbre Internacional sobre Edición del
Genoma Humano para anunciar los resultados.
La audiencia miraba
ansiosamente. La gente empezó a filmar en sus teléfonos. El biólogo había
creado los primeros bebés genéticamente modificados en la
historia de la humanidad.
Después de 3.700
millones de años de evolución continua y sin perturbaciones por selección
natural, una forma de vida había tomado su biología innata en sus propias
manos.
El resultado fueron
niñas gemelas que nacieron con copias alteradas de un gen conocido como CCR5,
que, el científico esperaba, las hiciera inmunes al VIH.
Pero las cosas no
eran lo que parecían.
"Me convenció
durante los primeros cinco o seis minutos, parecía muy sincero", dice Hank
Greely, profesor de derecho en la Universidad de Stanford y experto en ética
médica, quien vio la conferencia en vivo a través de internet en noviembre de
2018.
"Y luego, a
medida que avanzaba, comencé a sospechar más y más".
Getty Images
He Jiankui recibió una pena de tres años de prisión por realizar "prácticas médicas ilegales".
Una invención genética
En los años
posteriores, quedó claro que el proyecto de He no era tan inocente como
parecía.
Había violado
leyes, falsificado documentos, engañado a los padres de los bebés sobre los
riesgos y no realizó las pruebas de seguridad adecuadas.
Todo esto dejó a
muchos expertos horrorizados -fue descrito como "monstruoso" y
"amateur"- y el investigador ahora está en prisión.
AGEN,
Sin embargo, lo más
grave de todo fueron los errores que cometió.
Resulta que las
bebés involucradas, Lulu y Nana, no han sido dotadas con genes cuidadosamente editados
después de todo. No solo no son necesariamente inmunes al VIH, sino que se les
ha dotado accidentalmente de versiones de CCR5 que están totalmente inventadas.
Es probable
que no existan en ningún otro genoma humano del planeta. Y,
sin embargo, tales cambios son heredables: podrían transmitirse a sus hijos, a
los hijos de sus hijos, etc.
En experimentos con
animales genéticamente modificados, se ha visto que este campo está plagado de
errores y malentendidos.
Desde conejos
alterados para ser más delgados que inexplicablemente terminaron con lenguas
mucho más largas, hasta ganado modificado para carecer de cuernos que fue
dotado de ADN bacteriano (incluidos algunos genes que confieren resistencia a
los antibióticos).
Un 16%
Recientemente,
investigadores del Instituto Francis Crick de Londres comprobaron que editar la
genética de embriones humanos puede tener consecuencias no deseadas.
Al analizar los
datos de experimentos anteriores, encontraron que aproximadamente el
16% tenía mutaciones accidentales que no se habrían detectado mediante
pruebas estándar.
¿Por qué estos
errores son tan comunes? ¿Se pueden remediar? Y ¿cómo podrían afectar a las
generaciones futuras?
Esto puede parecer
un problema para el futuro. Después de todo, el trabajo de He ha sido ampliamente
condenado y los bebés de diseño son ilegales en muchos países, al menos por
ahora.
Durante años, Lulu,
Nana y un misterioso tercer bebé, cuya existencia solo se confirmó durante el
juicio del científico, fueron las únicas personas editadas genéticamente en el
planeta.
Pero esto podría
estar a punto de cambiar, gracias a la edición de "células
somáticas".
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Un experimento fallido
Pero primero,
volvamos a las bebés chinas editadas genéticamente, para una clase magistral
sobre lo que puede salir mal cuando la técnica se maneja sin la debida
precaución.
El objetivo de He
era darles a las niñas una versión del gen CCR5 que está naturalmente presente
en alrededor del 1% de los europeos del norte.
Cuando las personas
con este gen están expuestas al VIH, el virus no puede ingresar al sistema y,
en consecuencia, son inmunes.
Este era el
objetivo, pero no funcionó como el científico esperaba. En cambio, tanto Lulu
como Nana portan genes CCR5 nuevos, que son completamente diferentes
del gen normal.
Nana porta dos
genes alterados, mientras que Lulu tiene uno alterado y uno normal.
"Nunca antes
habíamos visto estas proteínas CCR5 y no conocemos su función en el contexto de
un ser humano", dice Saha. "Básicamente estamos haciendo ese
experimento ahora".
Hoy la mayor parte
de la edición de genes utiliza "Crispr", una especie de
tijeras genéticas desarrolladas en 2012 por las científicas ganadoras del
premio Nobel Emmanuelle Charpentier y Jennifer A Doudna.
La tecnología se
basa en el sistema inmunológico de muchas bacterias. Cuando se encuentran con
una amenaza viral potencial, copian y pegan parte del ADN del virus en su
propio genoma, luego lo usan para desarrollar un par de tijeras que pueden
identificar esa secuencia exacta. Si alguna vez lo vuelven a encontrar,
simplemente lo recortan y lo desactivan.
Este es más o menos
el mismo proceso para editar células humanas: los científicos usan una
secuencia guía para mostrar al sistema Crispr dónde unir y cortar, lo que les
permite apuntar a ciertos genes con precisión y cortar segmentos no deseados.
El propio sistema
de reparación de la célula repara la ruptura, dejando un genoma perfectamente
alterado. Sin embargo, esto no siempre va según lo planeado.
Cambios no deseados
En el caso de las
bebés chinas, el alteró una secuencia que resultó ser similar a la que se
suponía que estaba cortando.
Es un problema
común: un estudio reciente descubrió que la edición causaba cambios no deseados
más de la mitad de las veces.
Si bien se cree que
los dos genes CCR5 de Nana podrían protegerla del VIH, uno de los dos genes de
Lulu mantuvo su versión natural, lo que significa que podría ser susceptible al
virus.
El experimento no
solo terminó inventando nuevas mutaciones, sino que no alteró todas las
células.
Este efecto
"mosaico" surge del hecho de que es más fácil editar embriones que
alterar un óvulo recién fertilizado, que consta de una sola célula.
Pero al editar un
embrión, no todo se ve necesariamente afectado de manera uniforme por
las ediciones: algunas células mantendrán su composición genética original,
mientras que otras se verán alteradas.
A medida que se
desarrollan los diferentes órganos y tejidos, esta variación permanece, por lo
que, si tuviera cuatro células iniciales, a una de las cuales se le dio un CCR5
mutado, podría terminar en el 25% de las células del cuerpo.
En 2018, cuando
nacieron las gemelas, CCR5 era principalmente conocido por su capacidad para
permitir que el virus del VIH ingresara a las células.
Hoy en día, existe
un consenso emergente de que tiene una variedad de funciones, que incluyen el
desarrollo del cerebro, la recuperación de accidentes cerebrovasculares, la
enfermedad de Alzheimer, la propagación de ciertos cánceres y el resultado de
una infección con otros patógenos.
"No sabemos
cómo se verán afectadas las vidas de los bebés", dice Saha, "qué tan
susceptibles serán a varios tipos de enfermedades infecciosas y qué significa
esto en términos de pandemias actuales y futuras".
De hecho, se cree
que las proteínas CCR5 típicas protegen contra una variedad de patógenos, como
la malaria, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis
transmitida por garrapatas, la fiebre amarilla y virus respiratorios como la
gripe, lo que sugiere que la edición pudo haberles robado a sus sujetos
una adaptación útil.
Alternativas
Sin embargo, no
todo son malas noticias. En primer lugar, no es seguro que la edición de
células somáticas altere necesariamente las células reproductoras; es solo una
posibilidad teórica.
Para averiguar si
esto realmente está sucediendo, Saha y su equipo han estado trabajando con
ratones de laboratorio, marcando las células alteradas con una proteína roja
fluorescente para poder ver si al inyectar un ratón con un editor destinado,
digamos, al cerebro, terminará afectando su esperma o sus óvulos.
"Hemos visto
muchos glóbulos rojos en el cerebro", dice Saha. "Hasta ahora, no
hemos visto nada en los órganos reproductivos, lo cual es un buen resultado
tranquilizador".
En segundo lugar,
no toda la edición somática tiene que ocurrir dentro del cuerpo. Para algunos
trastornos, como la anemia de células falciformes, el tejido afectado -en este
caso, los glóbulos rojos- se puede extraer y tratar fuera del cuerpo.
Esto significa que
el editor solo encuentra las células a las que se dirige, y casi no hay riesgo
de que las mutaciones se transmitan de generación en generación.
Finalmente, podría
reducirse el uso de esta técnica a quienes no tengan riesgos de pasar esos
cambios a una nueva generación. Por ejemplo, ofreciéndosela solo a pacientes
que hayan pasado la edad fértil o que se acerquen al final de sus vidas.
Según Saha, es
probable que haya muchas personas que estén dispuestas a sacrificar la
posibilidad de tener hijos para mejorar su calidad de vida.
Él cree que el
camino a seguir es asegurarse de que los pacientes estén bien informados de los
riesgos antes de aceptar dichos procedimientos.
Un experimento intergeneracional
Pero digamos que
terminamos con errores artificiales en el acervo genético humano. ¿Exactamente
qué tan permanentes podrían volverse?
Según el profesor Greely, quien ha escrito un libro sobre las implicaciones del proyecto de He, la respuesta depende de qué hacen las ediciones y cómo se heredan.
"Es posible
que simplemente mueran o se vean abrumados por el vasto mar de genes normales y
la variación genética normal", dice.
"Algunas
personas tienen el temor de que, si se hace un cambio, eventualmente todos los
seres humanos llevarán ese cambio. Eso es realmente poco probable a
menos que el cambio sea muy, muy beneficioso".
Esto último es, por
supuesto, una posibilidad. Ya sea que una mutación se genere mediante un error
de edición o errores naturales, en ocasiones las mutaciones son útiles.
Algunos expertos
incluso han sugerido que a los bebés CCR5 se les puede haber mejorado el
cerebro de forma inadvertida.
El argumento se
deriva de una investigación que muestra que la versión natural del gen que
heredan la mayoría de los humanos -el tipo que habrían tenido los bebés-, en
realidad suprime la "neuroplasticidad" del cerebro o la capacidad de
crecer y reorganizarse.
Algunos estudios
han demostrado que las personas que carecen de un CCR5 normal pueden
recuperarse de los accidentes cerebrovasculares más rápidamente y, según se
informa, les va mejor en la escuela, mientras que los ratones sin una versión
funcional de este gen tienen mejor memoria.
Sin embargo, hay
algunas situaciones en las que las mutaciones raras pueden propagarse
ampliamente, sean útiles o no.
Tomemos como
ejemplo la enfermedad de Huntington, una afección desgarradora que gradualmente
detiene el funcionamiento normal del cerebro y finalmente causa la muerte.
Es inusual para una
enfermedad genética, porque, incluso si tienes una copia sana del gen,
desarrollarás la enfermedad, lo que significa que sería esperable que
eventualmente desaparezca.
Sin embargo, en el Lago de Maracaibo, en el noroeste de Venezuela, hay una mayor concentración de personas con la enfermedad que en cualquier otro lugar del mundo.
Hay dos teorías sobre por qué esto estaría pasando. Una es que la enfermedad se materializa típicamente cuando las personas tienen alrededor de 40 años, es decir, después de que la mayoría tuvo hijos, y potencialmente les pasó la enfermedad.
La segunda es el
llamado Efecto Fundador, que distorsiona la distribución de genes en
poblaciones pequeñas al permitir que los genes inusuales de los
"fundadores" - los primeros miembros de la comunidad - se propaguen
más ampliamente de lo habitual.
Se cree que los pacientes con Huntington en el Lago de Maracaibo comenzaron con una sola mujer, María Concepción Soto, quien se mudó al área desde Europa a principios del siglo XIX.
Ella era portadora
de la mutación mortal que la causa, que transmitió a más de 10 generaciones de
descendientes, que abarca a más de 14,761 personas vivas, a partir de 2004.
Si Nana o Lulu se
mudaran a un área menos poblada, con baja migración, como una isla aislada, o
se unieran a un grupo religioso con reglas estrictas sobre matrimonios mixtos,
es posible que sus mutaciones establezcan una prevalencia relativamente alta en
esa comunidad.
En China, donde se
cree que viven, actualmente hay altas tasas de migración interna, por lo que es
posible que sea menos probable que los genes se incrusten.
Posibles soluciones
Más allá de esto,
Saha señala que pueden pasar muchas, muchas generaciones para
que se pueda detectar cualquier patrón en la distribución de los errores
genéticos.
Existe una solución
obvia, aunque no hay garantía de que los humanos editados estén de acuerdo con
ella: en lugar de permitir que las mutaciones artificiales se propaguen, simplemente
podríamos corregirlas, utilizando la misma técnica que se utilizó para
crearlas en primer lugar.
"Creo que es
una posibilidad real", dice Greely. "O [si una persona tiene una
copia sana, como Lulu] debería poder utilizar la selección de embriones, para
asegurarse de que su descendencia no reciba la versión alterada".
Sin embargo, esta
solución se basa no solo en la voluntad individual, sino también en que una
persona sepa que sus células reproductivas han sido editadas, como puede no ser
el caso de quienes se han sometido a una edición somática por una enfermedad
que se manifiesta en otras partes del cuerpo.
Dado lo poco que
sabemos sobre las funciones de ciertos genes en nuestro entorno actual, Saha
cree que debemos ser más cautelosos al realizar cambios potencialmente
milenarios.
"Me sorprendo
todos los días por cuántas funciones diferentes tienen los genes; trato de ser
lo más humilde posible en términos de asumir que sé todo lo que haría una
mutación genética en una célula humana", dice.
"Estos son
genes que han estado involucrados en nuestro genoma durante miles de años, si
no más, por lo que saber cómo funcionarán para los humanos en diferentes
contextos durante los próximos cien años es realmente un desafío".
Para decidir si una
edición es ética, es posible que primero necesitemos comprender en qué tipo de
mundo futuro podría permanecer.
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